科普｜逆转“生命时钟”，这些“灵药”可以一试
内容：摩西 | 编辑：喜宝
导语 / Introduction
对“永生”的追求，已经伴随着人类走过几万年的征途，随着科技的发展还有愈演愈烈的趋势。而让人汲汲营营的永生，并不仅仅指最长寿命的增长，而是延长人类健康期（healthspan，指寿命中不受重大疾病困扰的时间）。
人类走出人体健康期即迎来了衰老；人为什么会衰老，如何对抗衰老，成为了生命科学领域炙手可热的课题。
人为什么会衰老
对此，本公众号已经在之前的多篇推文中已经做了相应的论述。衰老是一种随着时间推移机体组织器官功能逐渐丧失的过程。衰老不仅导致组织修复能力的减退，也伴随着多种衰老相关疾病的发生，如难愈性皮肤创面、骨性关节炎、骨质疏松、心血管疾病、神经退行性疾病等。而随着人口老龄化的加剧，这些由衰老造成的疾病正越来越严重地影响着人们的生活。根据文献论述，无论在低收入国家、中等收入国家还是高收入国家，痴呆症、心血管疾病和肿瘤的发病率都随着年龄的增长而大幅提升。
Partridge L , Fuentealba M , Kennedy B K . The quest to slow ageing through drug discovery[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020.
人类对衰老的研究起始于1993年观察到限制小鼠和大鼠的热量摄入可以延长寿命的现象。这现象证明了衰老过程的可塑性，同时提出了通过一定的外界刺激可以延缓衰老的可能性，并据此提出了热量控制、适度寒冷、适量运动等延缓衰老的手段。
衰老可以由多种刺激引起，包括氧化应激、基因毒性损伤、细胞因子、染色质紊乱、癌基因激活、蛋白酶体的抑制等。近年来，更为深入的科学研究显示，在生理或各种外来因素作用下，衰老细胞（senescentcells）在组织中的大量堆积，可能是引发机体衰老和衰老相关疾病发生的重要原因。
Si Z , Sun L , Wang X . Evidence and perspectives of cell senescence in neurodegenerative diseases[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 137(5):111327.
虽然细胞的衰老是人体衰老的重要原因，然而，在人体活动中，细胞衰老是细胞在遭受损伤时的重要反应，可以防止受损细胞无限制的增长，不仅参与胚胎发育、创面愈合和组织修复等许多生物学过程，在预防癌症方面也起到了重要的作用。而当这些衰老细胞不能被及时清除，它们会在在各个组织和器官中迅速堆积，造成包括动脉粥样硬化、骨性关节炎、肺纤维化、阿尔兹海默病等在内的老龄化疾病。
衰老细胞的病理因素主要包括其增殖能力的丧失，和其分泌的 SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype，衰老相关分泌表型） 所导致的炎性微环境。
如何对抗衰老
当前研究中，针对衰老细胞的抗衰老措施主要包括清除衰老细胞、抑制衰老细胞 SASP的水平和干细胞回输等。
清除衰老细胞
Senolytics 是第一个在临床前体内模型中被成功测试的清除衰老细胞的药物，目前主要存在几种 senolytic 制剂如 ABT-737、UBX0101、达沙替尼+槲皮素等。
这些药物多作用于衰老细胞中的抗凋亡系统如 BCL-2 组蛋白（BCL-2, BCL-XL 和 BCL-W）通过占据抑制性结合位点，阻碍其发挥抗凋亡功能从而使衰老细胞发生凋亡。
抑制衰老细胞SASP水平
目前，对于降低 SASP 水平的主要措施有阻断衰老细胞SASP 分泌的信号通路和抑制 SASP 中某些成分的活性。研究发现抑制 NF-κB 和mTORC1 通路能够明显降低衰老细胞分泌的 SASP 水平，延缓细胞衰老速度，但是抑制这些促进 SASP 分泌的炎性相关通路会引起免疫抑制，削弱机体的免疫监视功能，增加了罹患恶性疾病甚至肿瘤的风险。
另外一些研究则聚焦于SASP 中包含的一些蛋白酶，以调控其他SASP 活性。靶向 SASP 蛋白酶的药物不仅能够有效的阻止衰老细胞引起细胞外基质的过度降解，而且也能干扰SASP 中一些成分的激活，然而SASP 中一些蛋白酶，如 MMP1 和 MMP3，可以通过裂解 MCP1抑制微炎症环境的形成。因此，并不是所有出现在 SASP 中蛋白酶都可以作为治疗的靶点。
SASP对细胞的影响
Zhu X , Chen Z , Shen W , et al. Inflammation, epigenetics, and metabolism converge to cell senescence and ageing: the regulation and intervention[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1):245.
干细胞回输
干细胞是组织平衡的基础，干细胞老化是损害组织再生、导致与年龄相关的退行性疾病的重要原因，因而干细胞的回输具有显著的抗衰老功能，这些回输的干细胞能够抑制炎性 T 细胞的增殖和单核细胞、髓样树突细胞的成熟，减轻了由于持续炎性刺激引起的细胞衰老，甚至能够逆转多种组织的衰老表型，对糖尿病、老年性骨质疏松、帕金森病、动脉粥样硬化等退行性疾病有显著得到疗效。
Stamm C等通过输入自体骨髓干细胞移植的方法促进患者心肌再生，取得了一定临床效果。
黑色，无灌注;蓝色/绿色/黄色-红色，增加灌注。在两个患者之前（A、C）和CABG和AC133+干细胞注射（B、D）后进行的扫描。箭头显示细胞注射的位置。请注意，在患者 5（纵向轴）中，手术前没有灌注后的左心室壁（A）：在细胞注射（B）3个月后，灌注得到恢复。患者4前心室壁（C）部分灌注过低：灌注大大改善后3周细胞注射（D）。
Stamm C , Westphal B , Kleine H D , et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration.[J]. Lancet, 2003, 361(9351):45-46.
目前，用于治疗衰老相关疾病的干细胞主要来源有骨髓、脂肪、脐静脉、尿液、胚胎等。这些不同组织来源的干细胞在获取途径、增殖能力或功能上有其各自的优势，如骨髓、脂肪来源的间充质干细胞获取相对简便且能够自体来源，但其增殖能力有限，无法在体外无限增殖；移植后的干细胞主要通过旁分泌多种生物活性物质如细胞因子、生长因子、核酸等影响组织微环境和衰老细胞。
补充间充质干细胞或外囊泡
当前用于抗衰老研究的干细胞主要是间质干细胞（MSCs），是一种具有高度分化潜能和自我更新能力的多能干细胞，因其能分化为多种间质组织而得名。
MSCs的主要来源包括骨髓和脂肪组织，还可以有效地从外周血、脐带、胎盘、肺、肌肉和骨密质中分离出来。除了在特定器官中的正常分布外， MSCs 能够在组织损伤区域内积聚，在伤口愈合和组织再生中发挥重要作用。
但是，人类 MSCs 在培养中需严格控制传代次数，否则会自发发生恶性转化等现象。
经过了更为细致的研究，科学家们发现干细胞的抗衰老功能主要归因于其旁分泌的各种生长因子、细胞因子和细胞外小囊泡（smallextracellular vesicles,sEVs）等。sEVs 是由细胞主动分泌的具有膜结构的微小囊泡，直径在 30-150nm 之间，能够通过 ESCRT 依赖或非依赖途径选择性的包裹来源细胞中的多种活性物质，如蛋白质、核酸、磷脂等，起到抑制衰老的作用。sEVs由细胞分泌后通过与受体细胞膜表面的特异性受体结合或被受体细胞内吞的方式将信号或包裹的内容物传递至受体细胞，可以产生与干细胞相似的生物学功能，且几乎无成瘤和免疫排斥的风险，便于存储和运输。
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